肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細胞免疫監(jiān)視新機制

自然殺傷細胞(Natural killer cells， NK cells)是一種效應性淋巴細胞，在人體抗腫瘤過程中發(fā)揮重要作用，但是，仍然有一些腫瘤細胞能夠逃避機體NK細胞的攻擊，逐步發(fā)生發(fā)展，侵襲轉移，嚴重危害人體健康，其機理有待進一步探討。

正常NK細胞線粒體呈現管狀（左半球，綠色）而腫瘤浸潤NK細胞線粒體呈現碎片狀（右半球，綠色）

中國科學技術大學生命學院魏教授和田教授課題組與安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師錢葉本合作，發(fā)現肝癌中浸潤的NK細胞線粒體發(fā)生斷裂，其抗腫瘤功能丟失。研究成果于10月21日以Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance 為題，在線發(fā)表于《自然-免疫學》(Nature Immunology)雜志，該研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制，為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。

線粒體是細胞代謝的中樞，其形態(tài)高度動態(tài)變化，不斷融合和分裂，線粒體融合后表現為線性或管狀，呼吸和氧化磷酸化作用加強，還能與內質網相互作用提高鈣離子流動，發(fā)揮細胞正常功能。線粒體分裂成碎片后，會加速活性氧(ROS)產生、細胞凋亡以及誘發(fā)線粒體自噬，嚴重干擾細胞的正常功能。

該研究利用透射電鏡技術，能夠清晰看到正常和腫瘤浸潤NK細胞線粒體形態(tài)有明顯區(qū)別，正常NK細胞的線粒體表現為管狀、體積大，而腫瘤浸潤NK細胞線粒體表現為碎片狀、體積小。

進一步研究其機理，發(fā)現腫瘤微環(huán)境的低氧狀態(tài)，是誘導NK細胞線粒體斷裂的重要原因;低氧能夠持續(xù)激活腫瘤微環(huán)境NK細胞的mTOR-Drp1信號，導致線粒體過度分裂，引起NK細胞活性降低和殺瘤能力減弱。

在肝癌人群中，腫瘤局部低氧現象越嚴重的病人，腫瘤組織NK浸潤的細胞數量也越少，偏向于“冷”腫瘤，病人術后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制劑預處理，腫瘤微環(huán)境中NK細胞線粒體形態(tài)與呼吸效應都能得到明顯改善，殺瘤能力也顯著增強。

該研究從代謝角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。